Di gran lunga più impegnativo fu lo scontro con i Sanniti in Abruzzo ed Irpinia. Il conflitto si ingenerò a causa di Capua, che volle allearsi con Roma e con la Lega Latina, provocando la prima guerra sannitica, che durò dal 343 al 341 a.C. e si concluse grazie ad una pace di compromesso. Appena conclusa la guerra, Campani e Latini si allearono a danno di Roma, scatenando un conflitto noto come guerra latina - dal 340 al 338 a.C. -, al termine del quale la lega Latina, sconfitta, si dovette sciogliere con notevole vantaggio per Roma, che aumentò notevolmente il proprio potere e la propria influenza.
Roma a questo punto tentò di occupare la ricca città di Napoli nel 327 a.C. e, alleatisi con i Napoletani, i Romani si cimentarono in uno scontro con i Sanniti su un territorio che, però, favoriva questi ultimi, perchè cosparso di paludi. Nel 321 a.C. due legioni romane a Caudio, catturate, furono costrette a passare sotto il giogo, divenuto tristemente famoso - e proverbiale - come forche caudine. Roma, fortemente turbata dalla clamorosa disfatta, provvide a riorganizzare il suo esercito in manipoli, cioè piccoli distaccamenti composti da 120 legionari armati di una nuova arma scoperta proprio grazie all'uso che ne faceva il nemico: il pilum sannitico. I Romani, così riorganizzati, ebbero buon gioco a vincere altri due scontri con i Sanniti, passati alla storia con il nome di seconda e terza guerra sannitica: 326 - 304 a.C. e poi 298 - 290 a.C.; alla fine di questi scontri Roma si trovò in possesso di altri 20000 chilometri quadrati di territorio, senza contare i 60000 affidati agli alleati.